Margaret descobriu a paixão pelo teatro em Cambridge, Massachusetts, onde participou de várias peças. Estreou na Broadway em 1931 com A Modern Virgin. Dois anos depois, contratada pela Universal Pictures, estrelou o melodrama de sucesso Nós e o Destino (Only Yesterday, 1933). Seu filme seguinte, o também melodramático Vale a Pena Viver? (Little Man, What Now?, 1934), confirmou sua capacidade de emocionar o público. Outros triunfos se seguiram, como Três Camaradas (Three Comrades, 1938), pelo qual recebeu sua única indicação ao Oscar, A Loja da Esquina
